Антониево-Сийский монастырь был основан в 1520 году преподобным Антонием на небольшом острове Михайловского озера, у истоков реки Сия (ныне - Холмогорский район Архангельской области). По своему первому и главному храму ноcит имя - Свято-Троицкий монастырь.

В 1525 году монастырь получил жалованную грамоту великого князя Василия, в 1543 году великий князь Иван Васильевич пожаловал монахам окрестные земли с лесными угодьями и рыбными ловлями, в 1545 – судебные и финансовые льготы. В это время монастырь имел свои дворы в Холмогорах, Уне и Неноксе. В 1579 году монахи владели территорией, простиравшейся «к Сии и Хоробрице на 6 верст, к Емце на 15, а к Каргополю на 50 верст».

Уже при жизни Антония монастырь стал превращаться во влиятельный церковно-административный центр Подвинья, хорошо известный в Москве. В 1579 году царевич Иван Иванович (сын Ивана IV) написал одну из редакций "Жития Антония Сийского" («Служба чудотворцу Антонию»).

В течение 37-летнего игуменства Антония было построено 3 деревянные церкви: Живоначальной Троицы, Благовещенская и преподобного Сергия Радонежского. К концу 17 века сложился комплекс каменных построек: к концу 16 века был возведен соборный храм во имя Троицы с правым приделом в честь преподобного Антония Сийского, где под спудом почивают его святые мощи; в 1-ой половине 17 века возведена Благовещенская шатровая церковь с трапезной и келарскими палатами (окончена в 1644), шатровая колокольня с храмом (1652) в честь Трех Святителей Московских (освящена в 1661), в 70-х годах 17 века построена надвратная каменная церковь, вместо прежней деревянной во имя Андрея Первозванного, с тремя престолами – в честь святых Андрея Первозванного, Сергия Радонежского, Флора и Лавра (перестроена в 18 веке).

Здесь отбывал ссылку (1599-1605) Федор Никитич Романов, отец Михаила Федоровича, основателя династии Романовых, насильно постриженный в монахи с именем Филарет, впоследствии Патриарх Московский и Всея Руси (с 1619).

В 16-18 вв. Антониево-Сийский монастырь является крупнейшим духовным и культурным центром Подвинья. Традиционным в монастыре было переписывание книг. В его библиотеке хранилось Евангелие апракос 1339-40 (т.н. «Сийское»), поступившее из Лявленского Успенского монастыря в 1663 году, Евангелие 1692, «Житие Антония Сийского» со 150 цветными миниатюрами (1648). В монастыре был собран огромный архив, насчитывающий свыше 20 тыс. единиц хранения: сотные, вкладные, переписные, приходо-расходные книги и т. д. В монастырской ризнице имелись великолепные произведения русского ювелирного искусства, например, водосвятная чаша 1583, панагия 1608 (принадлежала сийскому игумену Феодосию), подарок 1628 года от Патриарха Филарета – драгоценное паникадило. Ценные вклады в монастырь делали многие люди, например, дворянин С. Римарев сделал вклад по боярину И. М. Милославскому – серебряный потир (чаша для причастия, хранится сейчас Архангельском областном краеведческом музее). Письменные документы сохранили сведения об иконописцах. Иконописцем был основатель монастыря преподобный Антоний. Два настоятеля монастыря – игумен Феодосий и архимандрит Никодим, жившие в 17 веке, были иконописцами. В конце 16-17 вв. в обители существовали иконописная и граверная мастерские. Над иконостасами работали царский иконописец Федор Зубов, сольвычегодский мастер Василий Кондаков.

В монастыре был создан выдающийся памятник древнерусской культуры – Сийский иконописный подлинник с 500 изображениями-прорисями с икон западно-европейских гравюр.

В 17 веке монастырь владел деревнями, пашенными землями и покосами на Двине и Емце, семужьими тонями в Беломорье. В монастырских вотчинах жили ремесленники, развивались промыслы – соляной, рыболовный, морской. Монастырь имел подворья в Москве, Вологде, Архангельске. На рубеже 17-18 вв. возведен двухэтажный корпус братских келий.

С середины 17 века монастырь имел небольшую типографию. В 18 веке, с началом изъятия церковных земель (1764) монастырь приходит в упадок. В 19 веке настоятели Антониево-Сийского монастыря выполняли обязанности ректора Архангельской духовной семинарии, занимались миссионерской деятельностью. Архимандрит Вениамин осуществлял просвещение самоедов архангельских тундр. В конце 19 века Антониево-Сийский монастырь был необщежительным 2-го класса, получал от казны 1249 руб. 58 коп.

В 1920 году монахи организовали трудовую коммуну; в Благовещенской церкви советская власть открыла детскую колонию. Монастырь был закрыт постановлением Емецкого уисполкома (12.06.1923) и решением президиума Архангельского губисполкома (11.07.1923). В последние годы монастырские постройки использовались для нужд сельской трудовой коммуны, колхоза; здесь размещались также дом отдыха работников лесной промышленности, дом для детей-инвалидов, дом-интернат для престарелых.

Многие здания в разные годы были разобраны или разрушились по ветхости (например, 2-х этажный каменный настоятельский корпус, больничная келья с деревянной церковью Николая Чудотворца, хлебные амбары, верхние ярусы храма-колокольни (взорваны), каменная палатка с курантами и др.). С 1970-х по 1992 год здесь находился летний пионерский лагерь для детей работников автотранспортного предприятия, одновременно часть территории и монашеский корпус занимала дача Архангельского облисполкома.

Возрождение Антониево-Сийского монастыря началось с передачи его Русской православной церкви, при настоятеле игумене Трифоне (1992). Случившийся пожар уничтожил кровлю над Благовещенской церковью, трапезной палатой и ризницей. В эти тяжелые дни монастырь посетил Святейший Патриарх Московский и Всея Руси Алексий II (23.08.1992).

В настоящее время в обители 13 человек братии, постоянно проживают около 60 трудников. Возрождается богослужебная, духовно-просветительская, социально-благотворительная, миссионерская деятельность. Монахи Антониево-Сийского монастыря участвовали в церковно-археологической экспедиции в окрестности Кожезерского (1997) и Красногорского (1998) монастырей.

По древней традиции в Антониево-Сийском монастыре вновь созданы монастырская библиотека, иконописная мастерская, свечное производство. В хозяйстве имеются сенокосы, пашни, небольшие лесные участки, животноводческая ферма, конюшня, построены теплицы, оборудован гараж, действую пекарня, механическая, столярная, скорняжная, чеботная мастерские. Ведется восстановление храмов. Антониево-Сийский монастырь осуществляет окормление нескольких приходов епархии, не имеющих священников. Ежегодно обитель посещают до 5 тыс. российских и зарубежных паломников.

С 2010 года настоятелем монастыря назначен игумен Варлаам (Дульский).